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核准日期:2021年06月01日
修订日期:2021年06月24日
2022年05月11日

盐酸表柔比星注射液说明书

请仔细阅读说明书并在医师指导下使用

警告:心脏毒性、严重的骨髓抑制、继发性恶性肿瘤以及外渗和组织坏死

•心脏毒性:表柔比星可能会引起心肌损伤,包括急性左心室衰竭。心肌病的风险与累积暴露成正比,其发生率分别为:550 mg/m2的累积剂量时为0.9%,700 mg/m21.6%和900 mg/m23.3%。伴随心脏毒性治疗会进一步增加心肌病的风险。在使用表柔比星治疗之前和治疗期间评估左心室射血分数(LVEF)。

•严重的骨髓抑制可能导致严重感染、感染性休克、需要输血、住院和死亡。

•继发性恶性肿瘤:继发性急性髓系白血病(AML)和骨髓增生异常综合征(MDS)在接受蒽环类药物治疗(包括表柔比星)的患者中发生率更高。

•外渗和组织坏死:表柔比星的外渗可导致严重的局部组织损伤和坏死,需要广泛切除患处并植皮。立即停止用药并冰敷患处。

【药品名称】

通用名称:盐酸表柔比星注射液

英文名称:Epirubicin Hydrochloride Injection

汉语拼音:Yansuan Biaoroubixing Zhusheye

【成份】

本品主要成份为盐酸表柔比星。

化学名称:(8S,10S)-10-[3-氨基-2,3,6-三脱氧-α-L-阿拉伯吡喃糖基)氧]-6,8,11-三羟基-8-(羟基乙酰基)-1-甲氧基-7,8,9,10-四氢并四苯-5,12-二酮盐酸盐

化学结构式:

  表柔比星 1.png

分子式:C27H29NO11·HCl

分子量:579.98

辅料:氯化钠,注射用水,盐酸。

【性状】本品为红色的澄明液体。

【适应症】

治疗恶性淋巴瘤、乳腺癌、肺癌、软组织肉瘤、食道癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、黑色素瘤、结肠直肠癌、卵巢癌、多发性骨髓瘤、白血病。

膀胱内给药有助于浅表性膀胱癌、原位癌的治疗和预防其经尿道切除术后的复发。

【规格】     5ml:10mg25ml:50mg

【用法用量】

常规剂量:盐酸表柔比星单独用药时,成人剂量为按体表面积一次60-120mg/m2,当盐酸表柔比星用来辅助治疗腋下淋巴阳性的乳腺癌患者联合化疗时,推荐的起始剂量为100-120mg/m2静脉注射,每个疗程的总起始剂量可以一次单独给药或者连续2-3天分次给药。根据患者血象可间隔21天重复使用。

优化剂量:高剂量可用于治疗肺癌和乳腺癌。单独用药时,成人推荐起始剂量为按体表面积一次最高可达135mg/m2,在每疗程的第1天一次给药或在每疗程的第123天分次给药,3-4周一次。联合化疗时,推荐起始剂量按体表面积最高可达120mg/m2,在每疗程的第1天给药,3-4周一次。静脉注射给药。根据患者血象可间隔21天重复使用。

膀胱内给药:盐酸表柔比星应用导管灌注并应在膀胱内保持一小时左右。在灌注期间,患者应时常变换体位,以保证膀胱粘膜能最大面积地接触药物。为了避免药物被尿液不适当的稀释,应告知患者灌注前12小时不要饮用任何液体。医生应指导患者在治疗结束时排空尿液。

浅表性膀胱癌,盐酸表柔比星50mg(加生理盐水调配至总体积为25-50ml),每周一次,灌注8次。对于有局部毒性(化学性膀胱炎)的病例,可将每次剂量减少至30mg,患者也可接受50mg每周一次共4次、然后每月一次共11次的同剂量药物膀胱灌注。医生可根据患者病情调整给药次数。

剂量调整

肾功能不全  对于肾功能不全的患者,因为目前的临床数据有限,暂无特别的推荐剂量。如果患者有严重的肾功能不全(血清肌酐>5mg/dL),需要减小起始剂量。

肝功能不全  有以下生化指标异常的患者需要进行减量:

· 胆红素1.23mg/dL或者天门冬氨酸氨基转移酶(AST)高于24倍的正常上限:推荐的起始剂量为原起始剂量的1/2

· 胆红素高于3mg/dL或者天门冬氨酸氨基转移酶(AST)高于4倍的正常上限:推荐的起始剂量为原起始剂量的1/4

· 伴有严重肝功能不全的患者不能使用盐酸表柔比星。

心脏毒性  出现心肌病的体征或症状的患者停用盐酸表柔比星(见【注意事项】)。

骨髓功能障碍  对已接受多次治疗的患者、已存在骨髓抑制的患者或存在骨髓有肿瘤浸润的患者考虑给予较低的起始剂量(75-90 mg/m2 (注意事项】)

关于给药说明

本品在冷处(2-8℃)时会形成凝胶状物质,在受控的室温(15-25℃)下平衡2小时(最多4小时)后,可恢复为略粘稠至可自由流动的溶液。

本品给药前目视检查应无颗粒物质和变色。

盐酸表柔比星是一种细胞毒性药物,制备和处理盐酸表柔比星时应采取适当的程序。

配伍禁忌

    避免接触碱性溶液,以免造成本品水解。不要将本品与肝素或氟尿嘧啶混合,因为会发生化学反应导致沉淀。

    盐酸表柔比星可与其他抗癌药联用,但是不应在同一注射器中与其它抗癌药混合。

输液制备

建议经由生理盐水或5%葡萄糖注射液的静脉通道注射。初次接受治疗的患者给予推荐起始剂量100-120 mg/m2时输液时间应在15-20分钟之内。由于器官功能障碍需降低剂量或在治疗过程中需要调整剂量的患者,本品输注时间可以按比例减少,但不应少于3分钟。目的是为了减少血栓形成或外周静脉外渗的风险,以避免其引起的严重蜂窝组织炎、起疱或组织坏死。

不建议直接静脉推注,因为存在外渗的风险,即使在针头抽吸后有足够的血液回流的情况下也可能发生渗出。注射到小血管或重复注射同一静脉可能导致静脉硬化。建议采用中心静脉输注,一旦在注射的时候发现外渗的体征或症状,应立刻停止注射。

贮存

本品应在首次穿透橡胶塞后24小时内使用,超时未使用的溶液应丢弃。

【不良反应】

已在不同适应症患者中进行了大量的临床试验,给予患者常规剂量和优化剂量的盐酸表柔比星。在临床试验中观察到的药物相关的严重不良事件如下所列,还包括来自上市后监测的数据。

1:药物不良反应表

系统器官分类

药物不良反应

感染及侵染类疾病

脓毒症*

肺炎*

结膜炎

感染

良性、恶性及性质不明的肿瘤(包括囊状和息肉状)

急性髓系白血病

急性淋巴细胞性白血病

血液及淋巴系统疾病

发热性中性粒细胞减少症

白细胞减少症

中性粒细胞减少症

血小板减少症

贫血

免疫系统疾病

超敏反应*

代谢及营养类疾病

脱水*

高尿酸血症*

食欲减退

眼器官疾病

角膜炎

心脏器官疾病

充血性心力衰竭

室性心动过速

房室阻滞

束支阻滞

心动过缓

血管与淋巴管类疾病

休克*

出血*

动脉栓塞*

栓塞

血栓性静脉炎*

静脉炎*

潮热

潮红*

呼吸系统、胸及纵隔疾病

肺栓塞*

胃肠系统疾病

胃肠出血*

胃肠溃疡*

腹泻

粘膜炎症

口腔黏膜炎

呕吐

胃肠道糜烂*

胃肠痛*

消化不良

腹部不适

恶心

口腔粘膜色素沉着*

皮肤及皮下组织类疾病

脱发

皮肤毒性

光敏性反应*

皮疹/瘙痒症

皮肤病变

红斑*

皮肤色素沉着过度*

指甲色素沉着*

荨麻疹*

肾脏及泌尿系统疾病

色素尿*

生殖系统及乳腺疾病

闭经

全身性疾病及给药部位各种反应

 

乏力

寒战*

发热*

不适

各类检查

射血分数降低

转氨酶异常

各类损伤、中毒及操作并发症

化学性膀胱炎*§

回忆现象*D

各类神经系统疾病

嗜睡

不良反应首选术语的选择依据MedDRA23.1版本。

* 上市后发现的ADR

用药后12天尿液红染。

§ 膀胱内给药后。

D 皮肤放疗部位的高敏反应(放疗-回忆反应)。

【禁忌】

对表柔比星过敏或者对本产品任何其他成分,或其他蒽环类或蒽二酮药物过敏的患者。

静脉给药禁忌:

·        持续的骨髓抑制

·        严重肝损伤

·        心肌病

·        最近发作过心肌梗死

·        严重的心律不齐

·        已用过最大累积剂量表柔比星和/或其他蒽环类药物(如多柔比星或柔红霉素)或蒽二酮药物

膀胱内给药禁忌:

·     尿路感染

·     膀胱炎症

·     血尿

【注意事项】

总论

表柔比星需要在有细胞毒化疗药物应用经验的医师指导和监测下使用。

患者在使用表柔比星前,必须已从既往细胞毒化疗的急性期毒副作用(如口腔黏膜炎、中性粒细胞减少、血小板减少、全身感染等)中恢复。          

尽管使用高剂量的表柔比星(如≥90 mg/m2剂量,每34周重复)所引起的不良事件总体来说与使用标准剂量(<90 mg/m2剂量,每34周重复)的表柔比星相似,但中性粒细胞减少、口腔黏膜炎/粘膜炎的严重程度可能增加。在使用高剂量表柔比星的时候,需要特别注意可能因为严重骨髓抑制引起的临床并发症。

心脏功能

使用蒽环类药物会有发生心脏毒性的风险,它可以发生在早期(如:急性)或者晚期(如:延迟的)。

早期(急性)事件  表柔比星的早期心脏毒性主要包括窦性心动过速和/或心电图异常如非特异性的ST-T波的改变。已有报道在早期会发生快速心律失常,包括过早的心室收缩,室性心动过速,心动过缓及房室传导阻滞和束支传导阻滞等不良事件。这些不良事件的出现并不意味着会发生延迟心脏毒性,通常并不具有临床意义,不需考虑停用表柔比星。

晚期(延迟)事件  延迟的心脏毒性通常会在使用表柔比星治疗末期或治疗结束后的23个月内发生,但是也有报道会发生晚期事件(在完成了表柔比星治疗的数月至数年以后发生心脏毒性)。延迟心脏疾病通常表现为左心室射血分数(LVEF)降低和/或充血性心力衰竭(CHF)的症状如呼吸困难、肺水肿、下垂性水肿、心脏肥大、肝肿大、少尿、腹水、胸腔积液、奔马律等。蒽环类药物毒性导致的最严重心肌病是致命性的充血性心力衰竭,为该药的剂量累积限制性毒性。

动物实验和短期人体试验表明,表柔比星的心脏毒性比它的同分异构体多柔比星小。比较性研究表明,表柔比星和多柔比星引起相同程度心功能减退的蓄积剂量之比为2:1。对目前或既往接受纵隔、心包区合并放疗的患者,表柔比星心脏毒性的潜在危险可能增加。

蒽环类,尤其是多柔比星所引起的心肌病,在心电图上表现为QRS波群持续性低电压、收缩间期的延长超过正常范围(PEP/LVET),以及射血分数减低。当表柔比星总累积剂量超过900mg/m2时进展性充血性心力衰竭(CHF)的发生率明显增高,超过该累积剂量的使用需要非常小心。

在使用表柔比星治疗前,需要进行心脏功能的评估,而且在整个治疗期间需要监测心脏情况,以尽可能地减少发生严重心脏功能损害的风险。在治疗期间定期监测左心室射血分数(LVEF),一旦出现心脏功能损害的表现立即停用表柔比星就可能减小发生的风险。可以运用MUGA扫描(心脏多门电路探测扫描)或者超声心动图(ECHO)对心脏功能进行反复的量化评估(对LVEF的评估)。推荐在基线的时候进行心电图、MUGA扫描或者ECHO检查,特别适合于那些具有心脏毒性高危风险因素的患者。应反复进行MUGA扫描或ECHO检查以评估左心室射血分数,尤其是在使用高累积剂量蒽环药类时。这种评估技术在随访期间也应坚持使用。

当表柔比星总累积剂量超过900mg/m2时有引起原发性心肌病的风险,超过该累积剂量的使用需要非常小心。

发生心脏毒性的风险因素包括活动的或者非活动性的心血管疾病、目前或既往接受过纵膈/心脏周围区域的放射治疗,之前用过其他蒽环类药物或者蒽二酮药物、同时使用其他抑制心肌收缩功能的药物或者具有心脏毒性的药物(例如曲妥珠单抗)。除非患者的心功能得到严密的检测,否则蒽环类药物包括表柔比星不能与其他具有心脏毒性的药物同时使用。患者在停止使用其他具有心脏毒性的药物(特别是具有长半衰期的药物例如曲妥珠单抗)之后接受蒽环类药物可能也会增加发生心脏毒性的风险。已报告的曲妥珠单抗半衰期是变化的。曲妥珠单抗在血循环中可以持续至7个月。因此,如果可能,医师应该在停用曲妥珠单抗之后的7个月内避免使用以蒽环类药物为基础的治疗。如果在该时间之前需要使用蒽环类抗生素,须仔细监测心功能。

对接受高累积剂量表柔比星及具有高危风险的患者应进行严格的心脏功能的监测。然而,应用低累积剂量表柔比星的患者也可能发生心脏毒性,不管是否存在心脏毒性风险因素。

很有可能,表柔比星的毒性和其他蒽环类药物或者蒽二酮的毒性是可累加的。

严重的骨髓抑制

和其他的细胞毒药物使用时,表柔比星也可能会导致骨髓抑制。使用表柔比星前及每个周期都应进行血液学检查,包括各种白细胞的计数。剂量依赖性可逆的白细胞减少和/或粒细胞减少(中性粒细胞减少)是使用表柔比星药物最主要的血液学毒性,也是这种药物最常见的急性剂量限制性毒性。通常在高剂量治疗的时候,会发生更严重的白细胞减少和中性粒细胞减少,通常是在用药后的1014天降到最低点;这通常是暂时的,大多数病例在第21天的时候白细胞/中性粒细胞会恢复正常。也可能发生血小板减少和贫血。严重骨髓抑制的临床表现包括发热、感染、脓毒症/败血症,感染性休克,出血,组织缺氧,甚至死亡。

如果严重的骨髓抑制没有改善,请推迟使用下一剂表柔比星。根据反应的严重程度,考虑对长时间骨髓抑制的患者减少给药剂量(见【用法用量】)

继发性恶性肿瘤

在使用表柔比星和其他蒽环类药物治疗后,发生继发性急性髓系白血病和骨髓增生异常综合征(MDS)的风险增加。继发性急性髓系白血病或骨髓增生异常综合征(AML/MDS)的累积风险在3年时约为0.27%,在5年时约为0.46%,在8年时约为0.55%。此类白血病的潜伏期一般为13年。

外渗和组织坏死

表柔比星的渗出会导致严重的局部组织损伤,表现为水疱,溃疡和坏死,需要广泛切除患处并植皮。如果患者有烧灼感或刺痛感或显示其他证据表明静脉渗透或外渗,则应考虑外渗;但是,在没有刺痛或灼热感或输注针抽吸后出现血液回流的患者中,也可能会出现外渗。

静脉硬化可能是由于注入小血管或重复注入相同的静脉造成的。将表柔比星缓慢地注入通畅的静脉输液管中。以建议的100-120 mg/m2的起始剂量接受初始治疗的患者应在15-20分钟内注入。对于因器官功能障碍而需要较低药物起始剂量或在治疗过程中需要调整剂量的患者,表柔比星输注时间可以成比例地减少,但不应少于3分钟(见【用法用量】)。如果可能,避免关节上的静脉或四肢受损的静脉或淋巴引流。面部潮红,以及沿静脉的局部红斑形成,可能表明给药过快。这些可能先于局部静脉炎或血栓性静脉炎发生。

如果出现烧灼或刺痛感,表明有静脉浸润,请立即终止输注并在另一条静脉中重新开始。可能会发生周围性浸润而不会引起疼痛。如果怀疑有外渗,请立即停止静脉注射或连续静脉输注(见【用法用量】)。间歇性地在患处冰敷15分钟,每天4次连续3天。

胃肠道

表柔比星会引起呕吐反应。粘膜炎/口腔黏膜炎通常会发生在给药后的早期,如果情况严重,几天后可能会进展为粘膜溃疡。但是绝大多数的患者在治疗第三周得以恢复。

肝功能

表柔比星主要通过肝胆系统清除。在用药前及用药过程中需对血清总胆红素和AST水平进行评估。伴有胆红素或天门冬氨酸氨基转移酶(AST)升高的患者可能出现该药清除减慢,全身毒性增加。推荐这些患者采用较低剂量(见【用法用量伴有严重肝功能不全的患者不能使用表柔比星。

肾功能

在治疗前及治疗期间需要进行血清肌酐的检查。血清肌酐>5mg/dL的患者需要调整剂量。

血栓性静脉炎和血栓栓塞事件

已有报道称表柔比星在使用时,患者有发生血栓性静脉炎、血栓栓塞现象,包括肺栓塞的可能(其中有些是致命的)。

肿瘤溶解综合征

使用表柔比星可能会导致高尿酸血症,其原因是伴随药物诱导的肿瘤细胞的迅速崩解而产生的过度的嘌呤分解代谢 (肿瘤溶解综合征)。因此在治疗开始后需要评估血尿酸、钾、钙、磷酸盐、肌酐等情况。水化、碱化尿液、预防性使用别嘌呤醇以预防高尿酸血症的出现,以尽可能的减少肿瘤溶解综合征的潜在并发症发生。

免疫抑制效应/增加对感染易感性

对于接受化疗药物包括表柔比星而导致免疫力受损的患者接种活疫苗或者减毒活疫苗可能会产生严重甚至致命的感染。正在接受表柔比星的患者应该避免接种活疫苗。可以接种死疫苗或者灭活疫苗,但是对这些疫苗的免疫应答可能会降低。

放射毒性增强和放射回忆

表柔比星可以增加辐射引起的心肌,粘膜,皮肤和肝脏的毒性。在事先接受放射治疗后接受表柔比星治疗的患者中,可能会发生放射回忆,包括但不限于皮肤和肺毒性。

其他给药方式的额外警告和注意事项

膀胱内给药 表柔比星可能会引起化学性膀胱炎(如排尿困难、多尿、夜尿、痛性尿淋沥、血尿、膀胱不适感、膀胱壁的坏死)及膀胱痉挛。需要特别留意插管的问题(例如因膀胱内巨大肿瘤引起的尿道梗阻)。

与西咪替丁合用

西咪替丁增加表柔比星AUC 50%。表柔比星治疗期间应停止西咪替丁治疗。(见药物相互作用

胚胎-胎儿毒性

根据动物的发现及其作用机理,当对孕妇服用时,表柔比星会对胎儿造成伤害。避免在妊娠前三个月使用表柔比星。现有的人类数据不能确定在妊娠中期和妊娠后期使用表柔比星是否会造成主要的出生缺陷和流产。在动物生殖研究中,表柔比星剂量在低于人类表面积的最大推荐剂量时,在大鼠和兔子中对胚胎和胎儿具有致死性,会引起结构异常。建议告知孕妇和育龄期的女性对胎儿的潜在危险。建议育龄期的女性患者在治疗期间以及最后一次使用表柔比星后6个月内使用有效的避孕方法。建议育龄期的女性伴侣的男性患者在治疗期间以及最后一次使用表柔比星后3个月内使用有效的避孕方法。建议有怀孕伴侣的男性患者在治疗期间以及最后一次使用表柔比星后至少7天使用避孕套。

对生殖系统的影响

表柔比星可能导致少精子症,无精子症和永久丧失生育能力。建议育龄期的女性伴侣的男性患者在治疗期间以及最后一次服用表柔比星后3个月内使用有效的避孕方法,建议有妊娠伴侣的男性患者在治疗期间以及最后一次服用表柔比星后至少7天使用安全套。

表柔比星可能引起绝经前妇女闭经或绝经期提前。建议育龄期的女性患者在治疗期间以及最后一次服用表柔比星后6个月内使用有效的避孕方法。

【孕妇及哺乳期妇女用药】

妊娠

根据动物的发现及其作用机理,当对孕妇服用时,表柔比星会对胎儿造成伤害。避免在妊娠前三个月使用表柔比星。现有的人类数据不能确定在妊娠中期和妊娠后期使用表柔比星是否会造成主要的出生缺陷和流产。在动物生殖研究中,表柔比星剂量在低于人类表面积的最大推荐剂量时,在大鼠和兔子中对胚胎和胎儿具有致死性,会引起结构异常。建议告知孕妇和育龄期的女性对胎儿的潜在危险。

哺乳期

没有关于母乳中表柔比星的存在对母乳喂养的孩子的影响或对乳汁产量有影响的数据。表柔比星存在于大鼠乳汁中,当动物乳汁中存在某种药物时,该药物很可能会存在于人乳中。由于母乳喂养的孩子可能会出现严重的不良反应,因此建议哺乳期妇女在进行表柔比星治疗期间以及最后一次给药后至少7天不要母乳喂养。

避孕

女性

当对孕妇服用时,表柔比星可能会对胎儿造成伤害。建议育龄期的女性患者在治疗期间以及最后一次服用表柔比星后6个月内使用有效的避孕方法。

男性

根据其作用机理和遗传毒性研究,建议育龄期的女性伴侣的男性患者在治疗期间以及最后一次服用表柔比星后3个月内使用有效的避孕方法。建议有妊娠伴侣的男性患者在治疗期间以及最后一次服用表柔比星后至少7天使用安全套。

生育力

女性

根据临床研究结果和动物研究,表柔比星可能会损害女性的生育能力并导致闭经。可能会发生更年期提前。月经的恢复和排卵与治疗时的年龄有关。

男性

根据临床研究结果和动物研究,表柔比星可能导致少精子症,无精子症和永久丧失生育能力。据报道,在治疗结束后的几年内有些男性的精子数量可能会恢复到正常水平。

【儿童用药】  

表柔比星在儿童患者中的安全性和有效性尚未确定。在儿童患者中蒽环类药物引起急性心脏毒性和慢性充血性心力衰竭的风险较大。表柔比星在儿童患者中的药代动力学尚未评估。

【老年用药】

老年患者伴心功能减退者宜慎用或减量。应密切监测因表柔比星清除率降低而引起的毒性增加。

【药物相互作用】

1、表柔比星可与其他抗肿瘤药物合用,但表柔比星用量应减低。联合用药时,不得在同一注射器内使用。

2、表柔比星不可与肝素混合注射,因为二者化学性质不配伍,在一定浓度时会发生沉淀反应。

3、表柔比星与其他有潜在心脏毒性药物联合化疗时,或者是同时应用其他作用于心脏的药物(如钙离子通道拮抗剂)时,需要在整个治疗期间严密监测心脏功能。停止其他心脏毒性药物(特别是那些半衰期长的药物如曲妥珠单抗)治疗后,接受表柔比星治疗的患者,发生心脏毒性的风险也可能增加。曲妥珠单抗可能在体内循环中持续长达7个月。因此,在可能的情况下,停止曲妥珠单抗后7个月内应避免基于蒽环类药物的治疗。如果在此之前使用蒽环类药物,请密切监测患者的心脏功能

4、表柔比星主要在肝脏代谢,伴随治疗中任何能引起肝功能改变的药物将会影响表柔比星的代谢、药动、疗效和/或毒性。

5、西米替丁增加了50%的表柔比星的曲线下面积,所以在使用表柔比星的时候需要停用此药。

6、在表柔比星给药前使用紫杉醇类药物会引起表柔比星药物原形及代谢物血药浓度升高,其中代谢物既没有活性也没有毒性。当紫杉醇或多西紫杉醇类药物和表柔比星联合用药时,先给表柔比星则对其药代动力学没有影响。

【药物过量】

本品总限量为按体表面积550800mg/m29411名使用表柔比星治疗的患者,其中大部分为实体瘤晚期患者,当累积剂量达到550mg/m2时临床上出现明显充血性心力衰竭的患者约为0.9%;当累积剂量达到700mg/m2时临床上出现充血性心力衰竭的患者约为1.6%;当累积剂量达到900mg/m2时临床上出现明显充血性心力衰竭的患者约为3.3%。使用表柔比星辅助治疗乳腺癌,临床试验中最大累积剂量为720 mg/m2

如果发生过量,应提供支持性治疗(包括抗生素治疗、血液和血小板输注、集落刺激因子、根据需要进行重症监护)直到毒性恢复。蒽环类药物给药数月后观察到CHF延迟。随着时间的流逝,请仔细观察患者的CHF征象,并提供适当的支持治疗。

药理毒理

药理作用

表柔比星是一种蒽环类细胞毒性药物。虽然已知蒽环类药物能干扰真核细胞胞内许多生化和生物学功能,但是表柔比星的细胞毒性和/或抗细胞增殖作用的准确机制尚未完全阐明。

表柔比星的平面环嵌入碱基对之间,从而与DNA结合,形成复合物,进而抑制核酸(DNARNA)和蛋白质的合成。这个嵌入过程还能引发拓扑异构酶II裂解DNA,产生杀细胞作用。表柔比星还可抑制DNA螺旋酶的活性,阻止其引起的DNA双链解链,干扰复制和转录。表柔比星还可通过产生细胞毒性自由基,参与氧化/还原反应。表柔比星的抗细胞增殖和细胞毒性作用源于上述或其他可能的作用机制。

表柔比星对多种已确定的鼠源性、人源性细胞系和人体肿瘤的原代培养物都有体外细胞毒性作用。表柔比星对鼠源性肿瘤和裸鼠的人癌症异种移植物(包括乳腺癌)也有体内抗肿瘤作用。

毒理研究

遗传毒性

表柔比星Ames试验结果阳性。中国仓鼠肺成纤维细胞V79HGPRT试验中,表柔比星在未代谢活化时有致突变作用,在代谢活化时未见致突变作用。人淋巴细胞染色体畸变试验中,无论代谢活化与否,表柔比星都可致染色体断裂。表柔比星在小鼠体内骨髓染色体畸变试验中可致染色体断裂。

生殖毒性

大鼠生育力试验中,雄性大鼠连续9周每天给予表柔比星后,与雌性大鼠交配(雌鼠从交配前2周至妊娠第7天开始每天给予表柔比星)。0.3mg/kg/天(以体表面积计,约为人最大推荐单次给药剂量的0.015倍)导致大鼠不孕,0.1mg/kg/天对大鼠交配行为或生育力未见影响,但可见雄性大鼠睾丸和附睾萎缩,精子生成减少,该剂量引起胚胎死亡,0.03mg/kg/天(以体表面积计,约为人最大推荐单次给药剂量的0.015倍)引起大鼠胚胎发育迟缓的发生率增加。兔和犬每天给予不同剂量的表柔比星导致雄性生殖器官萎缩。小鼠和大鼠分别单次静注表柔比星20.512mg/kg(以体表面积计,约为人最大推荐剂量的0.5倍),引起睾丸萎缩。大鼠单次给予表柔比星16.7mg/kg引起子宫萎缩。

大鼠于妊娠第5-15天静脉注射表柔比星0.8mg/kg/天(以体表面积计,约为人最大推荐单次给药剂量的0.04倍)可见胚胎毒性(吸收和着床后丢失增加),导致胎仔生长迟缓(体重降低),但未见致畸作用。大鼠于妊娠第9-10天静脉注射表柔比星2mg/kg/天(以体表面积计,约为人最大推荐单次给药剂量的0.1倍)可见胚胎毒性(后期吸收、着床后丢失和死胎数增加,活胎数减少),胎仔生长迟缓(体重降低),胎盘重量降低,具有致畸作用,引起外观(肛门闭锁、畸形尾、生殖器异常结节)、内脏(以胃肠、泌尿和心血管系统为主)和骨骼(长骨及束带畸形、肋骨畸形、脊柱不规则骨化)等多处畸形。兔于妊娠第6-18天静脉注射表柔比星达到0.2mg/kg/天(以体表面积计,约为人最大推荐单次给药剂量的0.02倍)未见胚胎毒性和致畸作用,但产生母体毒性的剂量0.32mg/kg/天可增加流产和延迟骨化。兔于妊娠第10-12天静脉注射产生母体毒性的表柔比星1 mg/kg/天(以体表面积计,约为人最大推荐单次给药剂量的0.1倍)可增加流产,但未观察到胚胎-胎仔毒性或致畸作用。大鼠于妊娠第17天至分娩后第21天静脉注射表柔比星0.5mg/kg/天(以体表面积计,约为人最大推荐单次给药剂量的0.025倍),子代的生长发育、功能活动、行为和生殖功能未见永久性改变。

致癌性

尚未进行常规的长期动物试验评价表柔比星潜在的致癌作用,但雌性大鼠单次静注表柔比星3.6mg/kg(以体表面积计,约为人最大推荐剂量的0.2倍),给药后1年,乳腺癌(主要是纤维腺瘤)的发生率大约加倍。大鼠每3周静注表柔比星0.5mg/kg(以体表面积计,约为人最大推荐剂量的0.025倍),共给药10次,在18个月观察期间,雄性大鼠皮下纤维瘤的发生率增高。另外,出生大鼠在出生后第1天或第10天连续4天皮下注射表柔比星0.751.0mg/kg/天(以人体表面积计,约为人最大推荐剂量的0.015倍),共给药8次,在24月的观察期内,肿瘤发生率高于对照组。

【药代动力学】

剂量范围从60 mg/m2150 mg/m2表柔比星的药代动力学是呈线性的,血浆清除率不受滴注持续时间或给药时间的影响。

药物分布  静脉内给药,表柔比星很快很广泛地分布到组织中。表柔比星主要与血浆白蛋白结合,结合率为77%, 并不受药物浓度的影响。表柔比星也在红细胞中浓聚,全血浓度大约是血浆浓度的2倍。

代谢  表柔比星主要通过肝脏很快代谢,其他器官和细胞也参与代谢,包括红细胞。有四种主要的代谢途径:

1)通过C-13 酮基还原形成13(S)-二氢衍生物,表柔比星醇;

2)原形及表柔比星醇与葡糖醛酸进行结合;

3)通过水解反应脱失氨基糖部分形成多柔比星和多柔比星苷;

4)通过氧化还原作用脱失氨基糖部分形成7-脱氧多柔比星苷或者7-脱氧多柔比星醇苷。 体外试验中多柔比星醇的细胞毒活性只有多柔比星的1/10。当表柔比星醇的血浆水平低于其原形药时,它们就不可能在体内达到足够的产生细胞毒活性的浓度。没有报道显示其他代谢物具有显著活性和毒性。

排泄  表柔比星和它的主要代谢物通过胆道系统排泄而被清除,有一小部分是从泌尿系统排泄。来源于一位患者的质量平衡数据表明,在粪便和尿液中含有60%的总放射活性剂量,粪便中含34%,尿液中含27%这位患者的数据与其他三位肝外胆管梗阻放置经皮引流患者的数据是一致的。这三位患者,在治疗后的4天中,胆汁和尿液中的表柔比星及其主要代谢产物分别为给药剂量的35%和20%。

特殊人群

肝功能不全 

表柔比星通过肝脏代谢和胆道系统排泄而被机体清除,肝功能不全的患者清除率会下降。在一个关于肝功能不全对药物动力学影响的研究中,实体瘤患者被分为3组,第1组患者(22名患者)血清天门冬氨酸氨基转移酶水平高于正常上限(中位水平为93IU/L),血清胆红素正常(中位水平为0.5mg/dL),给予表柔比星12.5-90mg/m2。第2组患者血清天门冬氨酸氨基转移酶、血清胆红素均高于正常,中位水平分别为175IU/L2.7 mg/dL,给予表柔比星25 mg/m28名患者),他们的药代动力学与具有正常的血清天门冬氨酸氨基转移酶及血清胆红素水平并给予表柔比星12.5-120mg/m2的一组患者进行比较。与正常肝功能的患者相比,第一组患者表柔比星中位血浆清除率下降了30%,第2组患者下降了50%。严重肝功能不全的患者没有进行评估。

肾功能不全  

血清肌酐<5mg/dL患者表柔比星或其主要代谢产物表柔比星醇的药物动力学没有显著的变化。有报道4位血清肌酐≥5mg/dL的患者血浆清除率下降了50%。进行透析的患者没有参与研究。

贮藏 遮光,密闭,冷处(28℃)保存。不得冷冻。

【包装】 西林瓶。1/盒。5/盒。10/盒。

有效期18个月

执行标准国家药品监督管理局标准 YBH05662021

批准文号】(1)5ml:10mg国药准字H20213436

            (2)25ml:50mg国药准字H20213437

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