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核准日期:2007年04月22日

修改日期:2008年01月15日

                  2012年05月29日

注射用盐酸索他洛尔说明书

请仔细阅读说明书并在医师指导下使用

药品名称

通用名称:注射用盐酸索他洛尔

商品名称:伟特

英文名称:Sotalol Hydrochloride for Injection

汉语拼音:Zhusheyong Yansuan Suotaluo′er

成份】本品主要成分是盐酸索他洛尔。

化学名称:(±)-4′-(1-羟基-2-异丙胺基乙基)甲磺酰苯胺盐酸盐。

化学结构式:

 


分子式:C12H20N2O3S·HCL      分子量:308.8

辅料:右旋糖酐-40。

【性状】本品为白色或类白色的粉末或疏松块状物。

适应症】适用于各种危及生命的室性快速型心律失常。

规格】40mg 。

用法用量

本品同其他β-受体阻滞剂一样,药效可能具有明显个体差异,用药剂量必须根据每一病人的治疗反应和耐受性而定,致心律失常可能发生在治疗开始时。

        推荐剂量为0.5mg~1.5mg/kg体重,稀释于5%葡萄糖20ml,10分钟内缓慢推注,如有必要可在6小时后重复使用。

不良反应

与其他抗心律失常药物相似,本品在某些患者可产生致心律失常的不良反应,即可以诱发新的心律失常或使已有的心律失常加重,在国外有关索他洛尔的3257例患者的临床试验中,致心律失常的不良反应发生率为4.3%,其中发生新的或加重的持续性室性心动过速大约是1%,尖端扭转型室速是2.4%。在有持续性心动过速病史的患者中,尖端扭转型室速的发生率是4%,室速加重者大约1%,对于伴有其他不太严重的室性和室上性心律失常的患者,尖端扭转型室速的发生率分别是1%和1.4%,诱发尖端扭转型室速的危险因素包括给药剂量、持续性室速、性别(女性的发生率高)、QT间期过度延长、心脏扩大和充血性心力衰竭。最常见的导致停药的不良反应:疲倦、心动过缓(低于50次/分)、呼吸困难、致心率失常、无力、眩晕。

        偶有血清肝酶升高的报道,但与使用盐酸索他洛尔的因果关系尚不明确。在早期的耐受性研究中尚有外周神经病的报道,停药后恢复,重新用药后复发。本品会使糖尿病患者的血糖水平和胰岛素的用量提高。

下面是使用本品治疗期间出现的各种不良反应。

全身:感染、发热、局部疼痛。

心血管:呼吸困难、心动过缓、胸痛、心悸、心电图异常、低血压、致心律失常、晕厥、心衰、类晕厥、外周血管异常、心血管异常、血管舒张、AICD放电、高血压、高脂血。

神经、精神:疲劳、眩晕、虚弱、轻微头痛、睡眠障碍、出汗、意识改变、抑郁、感觉异常、焦虑、味觉异常、情绪改变、中风、情绪不稳、运动失调、瘫痪、意识模糊。

消化:恶心/呕吐、腹泻、消化不良、腹部疼痛、结肠异常、胃肠异常。

呼吸:肺水肿、肺部异常、上呼吸道异常、哮喘。

泌尿生殖:泌尿生殖紊乱、性功能障碍。

代谢:实验室检查异常、体重改变。

肌肉骨骼:末梢疼痛、背痛、痉挛、肌痛。

皮肤及附件:皮疹、光过敏反应、瘙痒、脱发。

血液:出血、血小板减少、嗜酸粒细胞增多、白细胞减少。

特殊感觉:视力障碍、听力障碍。

在25例的室上性心动过速(SVT)和/或VT患者的非双盲多中心临床研究中,以30、90、210mg/m2/天的剂量用药,8小时服用1次,共服药9次,没有观察到TdP和其他严重的新的心律失常现象。有1例用药剂量为30mg/m2/天的患者,由于窦性停博/心动过缓的频率增加而停药;另外在90mg/m2/天和210mg/m2/天剂量组观察到心血管不良事件,包括QT间期延长(2例),窦性停博/心动过缓(1例),严重的房室扑动/胸痛(1例)。210mg/m2/天的剂量组中有2例QTc值超过525msec。婴幼儿及儿童使用时的严重不良反应包括死亡、TdP、其他致心律失常、高度A-V阻滞及心动过缓等。

尚有使用β-阻滞剂普萘洛尔出现眼粘膜皮肤综合征的报道,但本品尚未见该作用。

禁忌

支气管哮喘、窦性心动过缓(清醒时<50bpm)、Ⅱ和Ⅲ度房室传导阻滞(除非植有起搏器)、先天性或获得性长QT综合征、心源性休克、未控制的充血性心衰及对本品过敏的患者。

注意事项

        致心律失常    抗心律失常药最危险的不良反应是会加重已发生的心律失常或诱发新的心律失常,如持续性心动过速或室颤并有潜在的致命性。由于其对心肌复极有作用(延长QT间期),故使用本品最常见的致心律失常作用为尖端扭转型室速(Tdp,在心电图上表现为与 QT间期有关的多种形态的室性心动过速)和心电轴移行。Tdp的危险率与下列因素有关:QTc间期明显延长、心率减慢、血清钾和镁浓度降低(如使用利尿剂)、血浆药物浓度高(如用药过量或肾功能不良)、有心肌扩大症或充血性心衰史、和其他与产生TdP有关的药物(如抗抑郁药或Ⅰ类抗心律失常药)合用、性别(女性发生TdP的危险性较大)。心电图监测通常显示在TdP发生前一刻或发生后即刻有QT间期和QTc间期明显延长。对QT间期延长的患者用药应非常谨慎,若用药前QT间期超过450msec,不应使用本品。

        本品所引起的严重心律失常作用多发生在开始用药的最初7天或调整药物剂量后的最初3天。故患者宜住院观察,密切监测血药浓度和血钾、血镁、血钙浓度及心电图的变化。

        充血性心衰(CHF  β-受体阻滞剂会进一步抑制心肌收缩性并使心衰加重。左心室功能不全的患者在接受本品治疗(如已使用ACE抑制剂、利尿剂、洋地黄)开始时需谨慎,宜从小剂量开始并小心调整剂量。另外,本品与洋地黄均使房室传导延长、减慢心率,应警惕其致心律失常作用。

        电解质紊乱    低钾血症或低镁血症患者在紊乱纠正前不应使用本品;因为这种情况反而会加重QT的延长,增加尖端扭转型室速发生的可能性。对严重或长期腹泻病人或同时服用排镁或排钾药物的病人,应特别注意其电解质和酸碱平衡情况。若患者有电解质平衡紊乱症状,如长时间的腹泻、出汗、呕吐、食欲减退或口渴等,应立即通知家庭医生。

        传导紊乱    QT间期延长,>550msec可作为中毒的指标,应避免发生。临床试验中有13%的心律失常病人用本品后可发生窦性心动过缓(心率<50次/分)。心动过缓本身增加了TdP的危险性。少于1%的病人发生窦性停博、窦性阻滞和窦房结功能障碍。Ⅱ度或Ⅲ度房室传导阻滞的发生率约为1%。

        近期心肌梗塞    左室功能损害的病人在梗塞后给予本品必须权衡利弊。在治疗开始时及以后对病人作仔细监测和剂量调整是至关重要的。抗心律失常药物临床试验的不良后果(即明显增加死亡率)提示左室射血分数≤40%但无严重窦性心律失常的病人应避免用本品。

        在对近期发生过心肌梗塞而无心衰,且不一定伴有心律失常的病人的大规模试验中,口服盐酸索他洛尔治疗与安慰剂对照组(18%)相比,在致死率危险性上无统计学显著减少。在梗塞后研究中使用每日320mg的固定剂量,并在对左室射血分数≤40%的高危险性梗塞后病人进行的第二次小规模随机化试验中使用高剂量(640mg/天)治疗,均提示有增加早期猝死的可能性。

        突然停药    突然停用β-受体阻滞剂的患者对儿茶酚胺高度敏感。有报道,突然停止β-受体阻滞剂治疗后,偶尔会加剧心绞痛和心律失常,也可能会发生心肌梗塞。因此,长期使用本品停药时应慎重,特别对于有缺血性心脏病的患者应仔细监控,需要时应考虑使用替代的β-受体阻滞剂。若可能,应在1~2周内逐步减低用量。若发生绞痛或冠脉供血不足,应及时进行适当的治疗。没有医生的通知,患者不能突然停药或终断治疗。因为冠脉病为常见病,其风险可能未被使用本品的患者所认识,心律失常的患者突然停药就会暴露出潜在的冠脉功能不全。

非过敏性支气管痉挛(慢性支气管炎和肺水肿)    有支气管疾病的患者通常不使用β-受体阻滞剂。如需使用应慎重,从最小有效剂量开始给药。

过敏性    对各种过敏原有过敏反应史的患者在多次服用β-受体阻滞剂后会使反应加重,这种病人对用于治疗过敏反应的肾上腺素常用剂量不起反应。

麻醉    病人在手术中以及使用了抑制心肌的麻醉药如环丙烷或三氯乙烯,建议应谨慎使用β-肾上腺素受体阻滞剂包括本品。

 糖尿病    糖尿病患者(尤其是不稳定型糖尿病)或有自发性低血糖发生史的病人,使用本品必须小心,因为β-阻滞剂可能会掩盖一些重要的急性低血糖发生的先兆,如心动过速。

甲状腺机能亢进    β-阻滞剂作用会掩盖甲亢的某些临床症状(如心动过速)。疑患有进展型甲亢的病人应避免β-阻滞剂的突然中断给药,因为这可能引起甲亢症状的加重,甚至发生甲状腺危急。

肝损害    由于本品不经过首过代谢,肝功能不良病人的本品消除率没有变化。

银屑病    据报道β-阻滞剂很少加重银屑病症状。

病窦综合征    伴有病窦综合征患者用本品时应特别谨慎,谨防引起窦性心动过缓、窦性间歇或窦性停博。

肾损害    本品主要经肾脏消除,其中大部分通过肾小球滤过,少量肾小管分泌。本品可消除半衰期、尿排泄与肾功能直接相关。肾功能可由血清肌肝或肌肝清除率来确定。肾损害时的用药剂量确定见剂量和用法。

服用本品前应在严密监测下停用其它抗心律失常药,一般停用时间至少应为该药血浆浓度半衰期的2~3倍。如停用药物为胺碘酮,则应待QT间期恢复正常时再给予本品。

药物治疗和补充    患者用药物史包括所有的非处方药、处方药、植物药或制剂以及可影响本品疗效的如其它的抗心律失常药物、吩噻嗪类药物、bepridil、三环类抗抑郁药、几个口服大环内酯类药(避免与能延长QT间期的药物合用,当QT间期超过500msec时应酌情减量或停药,因尖端扭转型室速的发病率与QT间期延长程度呈正相关)等。患者应将用药情况的变化告知家庭医生。患者就医或使用其它药物,应告知目前正在使用本品。在使用新的非处方药之前应进行体检。

服药时间    若患者错过了服药时间,不能在下次服药时服用双倍剂量的药物,应在下次服药时按照正常剂量服用。

运动员慎用。

孕妇及哺乳期妇女用药

未对孕妇进行充分有效的研究,但已证实盐酸索他洛尔可通过胎盘屏障,并在羊水中存在。有使用索他洛尔引起的超低体重胎儿的报道,因此在孕期只有当利大于弊时才能考虑使用。

动物试验表明,索他洛尔可以分泌到乳汁中,据报道人类乳汁中也有。由于索他洛尔对幼儿有潜在的不良反应,应权衡药物对母亲的利弊后决定是停止哺乳还是停止用药。

儿童用药

        还没有儿童使用本品的安全性和有效性的评价研究。但对3个月~12岁的儿童已进行了本品的β-阻滞作用、Ⅲ类的电生理作用、药动学以及药物作用(QTc间期和静息时的心率)与血浆中药物浓度的关系的研究。

老年用药】未进行该项实验且无可靠参考文献。

药物相互作用

        需CYP450代谢的药物    本品主要经肾排泄,因此经CYP450代谢的药物不改变本品的药代动力学。本品既不抑制又不诱导CYP450,因此也不影响这些药物的药代动力学。

        延长QT间期的药物    已知能延长QT间期的药物如Ⅰ类抗心律失常药、Ⅲ类抗心律失常药、吩噻嗪类、三环类抗抑郁药、特非那定等不宜与本品合用。

        抗心律失常药    Ⅰa类抗心律失常药如丙吡胺、奎尼丁和普鲁卡因胺以及其他Ⅲ类药物如胺碘酮,有可能延长不应期,不应与本品合用。与其它β-受体阻滞剂合用会导致Ⅱ类作用累加。

        地高辛    合用索他洛尔和地高辛的患者更易发生室上性心律失常。目前还不清楚是否与两药合用有关,还是与接受地高辛治疗的患者有CHF有关,已知CHF是导致心律失常发生的危险因素。

        钙通道阻滞剂    与钙离子阻滞剂合用应慎重,二者合用对房室传导和心室的功能有累加作用;还有可能引起低血压。

        耗竭儿茶酚胺的药物    β-受体阻滞剂与耗竭儿茶酚胺的药物如利血平、胍乙腚等合用,可引起静息交感神经张力过度降低。应密切注意可能导致患者昏厥的低血压和/或掩盖心动过缓的发生迹象。

        胰岛素与口服降血糖药    本品可引起高血糖,应调整降血糖药物的剂量。可掩盖低血糖的症状。

        β2-受体激动剂    β-受体激动剂如沙丁胺醇、特布他林、异丙肾上腺素等与本品合用时应增加剂量。

        可乐定    停用可乐定时会观察到反射性高血压,β-受体阻滞剂会增强此作用。因此,β-受体阻滞剂应在逐步撤去可乐定前几天缓慢停用。

        其它    与氢氯噻嗪和华法林联用时没有观察到药动学的相互作用。

        抗酸剂    在服用本品后2h内避免使用抗酸剂如氧化铝、氢氧化镁等,因为其可以减低Cmax和AUC(分别减低了26%和20%),在静息状态下,心动过缓作用降低了25%。在2h后使用抗酸剂不影响索他洛尔的药动学和药效学。

药物过量

用药中有意或无意的药物过量很少引起死亡。

过量的症状及治疗    最常见的症状为心动过缓、充血性心衰、低血压、支气管痉挛和低血糖。药物严重过量(2~16g)的临床表现有:低血压、心动过缓、心博停止、QT间期延长、TdP、室性早博、室性心动过速等。如发生用药过量,应立即停止用药并密切观察患者情况。由于索他洛尔的蛋白结合率低,血液透析可减少血浆中药物的含量。应监测患者的QT间期直至恢复正常,心率恢复到>50次。药物过量产生的低血压可导致肾功能降低,药物最初的消除变慢(半衰期30h)。必要时可采用以下方法进行治疗:

心动过缓或心脏停博:阿托品、另一抗胆碱药物、β-肾上腺素受体激动剂或经静脉心脏起博。

心脏阻滞:(Ⅱ、Ⅲ度的)经静脉心脏起博。

低血压:根据有关因素,选用肾上腺素而不使用异丙肾上腺素或去甲肾上腺素。

支气管痉挛:氨茶碱或β2-受体激动剂的气雾剂。

TdP:直流电心脏复律、经静脉心脏起博、肾上腺素和/或硫酸镁。

药理毒理

   药理作用

索他洛尔为非选择性β-肾上腺素受体阻滞剂,作用于β1和β2受体,没有内在拟交感活性(ISA)和膜稳定作用(MSA)。与其他β-受体阻滞剂一样,其可抑制肾上腺素释放,引起心率减慢(负性频率效应)和收缩力的有效减弱(负性肌力效应),这些心脏变化可减少心肌耗氧和做功。

 索他洛尔兼有β-肾上腺素受体阻断(Vaughan WillamsⅡ类)和延长心脏动作电位时程(Vaughan WillamsⅢ类)的抗心律失常特性。对动作电位上升速度(除极化期)无作用,仅通过延长复极相而均一延长心脏组织动作电位时程。其主要作用为延长心房、心室和旁路的有效不应期。Ⅱ类和Ⅲ类特性反应在体表心电图上为PR、QT和QTc(由心率校正QT )间隔延长,QRS时间无明显变化。

盐酸索他洛尔的D型、L型异构体具有相似的Ⅲ类抗心律失常作用,而全部的β-阻断作用实际是L型异构体所致。口服剂量仅25mg就可引起明显的β-阻断作用,但通常每日剂量大于160mg才产生Ⅲ类效应。

儿童用药剂量为210mg/m2/天即可观察到明显的Ⅲ类电生理作用;剂量≥90mg/m2/天时,可观察到由于索他洛尔的β-阻滞作用而造成的静息心率减低现象。

毒理研究

        生殖毒性  大鼠在交配前经口给予1000mg/kg/天(按mg/kg计算为人口服最大推荐剂量的100倍,按mg/m2计算为人口服最大推荐剂量的9倍),除窝仔数略有减少外,生育力未见有明显的减退。大鼠和家兔在器官形成期分别给予一定量的盐酸索他洛尔(按mg/kg计算为人口服最大推荐剂量的100和22倍,按mg/m2计算为人口服最大推荐剂量的9和7倍)未见与盐酸索他洛尔有关的致畸性。160mg/kg/天盐酸索他洛尔(按mg/kg计算为人口服最大推荐剂量的16倍,按mg/m2计算为人口服最大推荐剂量的6倍)可引起家兔死胎轻微增加,可能与母体毒性有关;80mg/kg/天盐酸索他洛尔(按mg/kg计算为人口服最大推荐剂量的8倍,按mg/m2计算为人口服最大推荐剂量的3倍)未见死胎增加。1000mg/kg/天盐酸索他洛尔(按mg/kg计算为人口服最大推荐剂量的100倍,按mg/m2计算为人口服最大推荐剂量的18倍)引起大鼠早期再吸收增加;而按mg/kg计算为人口服最大推荐剂量的14倍,按mg/m2计算为人口服最大推荐剂量的2.5倍的剂量未引起早期再吸收增加。

        致癌作用 大鼠连续24个月经口给予137~275mg/kg/天(按mg/kg计算为人口服最大推荐剂量的30倍,按mg/m2计算为人口服最大推荐剂量的5倍),小鼠连续24个月经口给予4141~7122mg/kg/天(按mg/kg计算为人口服最大推荐剂量的450~750倍,按mg/m2计算为人口服最大推荐剂量的36~63倍),未见致癌作用。

药代动力学

        健康受试者口服盐酸索他洛尔的生物利用度为90~100%,口服后2.5~4小时达峰浓度,2~3天内达稳态血浓(如每日给药2次,5~6个给药剂量后可达稳态)。在160~640mg/天剂量范围内,血药浓度与剂量呈相关性。药物在中央室(血浆)和周边室都有分布,平均消除半衰期为12小时。每12小时给药导致血药谷浓度为峰浓度的一半。

        盐酸索他洛尔不与血浆蛋白结合,也不代谢。血浆浓度的个体差异极小。索他洛尔D型和L型对映体的药代动力学基本一致。本品不易透过血脑屏障。主要以原形经肾排泄,因此肾功能减退时必须减少用量。年龄不显著改变药代动力学,但老年人肾功能减退会增加终末消除半衰期而导致药物蓄积增加。与禁食时相比,给予标准膳食会使药物吸收减少约20%。由于本品未有首过代谢,肝功能损伤患者盐酸索他洛尔的清除率未见改变。

        在3日龄~12岁儿童进行的索他洛尔单次和多次药代动力学研究中,单次给予30mg/m2索他洛尔或多次给予日剂量30、90和210mg/m2索他洛尔,每8小时一次,给药后快速吸收,2~3小时达峰,平均消除半衰期为9.5小时。1~2天后达稳态。平均峰谷比为2。体表面积是最重要的协变量,较年龄与索他洛尔的药代动力学更相关。最小儿童(体表面积<0.33m2)药物暴露比给予相同浓度药物的较大儿童大得多(+59%)。口服清除率的个体间差异为22%。

贮藏】遮光,密闭,干燥处保存。

包装】西林瓶,1瓶/盒,10瓶/盒,20瓶/盒。

有效期】24个月。

执行标准】国家食品药品监督管理局国家药品标准WS1-(X-067)-2012Z

批准文号】国药准字H20041891

生产企业

企业名称: 山东新时代药业有限公司

生产地址:山东省费县外环路1号

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